Der junge Monkey D. Ruffy verlässt das auf der Eastblue-Seite der Redline gelegene Windmühlendorf, um sich wie unzählige andere Piraten auf die Suche nach dem legendären Schatz One Piece zu begeben und das Versprechen gegenüber seinem großen Vorbild, dem Roten Shanks, einzulösen: König der Piraten zu werden.

Zunächst trifft er auf den Jungen Corby, der beschließt, Karriere bei der Marine zu machen, und später schwört, Ruffy eines Tages gefangen zu nehmen. In der Folgezeit gewinnt Ruffy mit dem ehemaligen Piratenjäger und Schwertkämpfer Lorenor Zorro und der diebischen Navigatorin Nami die ersten Mitglieder seiner Strohhutbande. Die drei machen sich Buggy, den Piratenclown, zum Feind, der ihnen auch später auf den Fersen bleibt. Lysop, der Sohn eines Mitglieds von Shanks' Piratenbande, stößt zur Gruppe, und Ruffy kann sich auch die Unterstützung des Smutjes Sanji sichern. Die Strohhutbande reist zu Namis Heimatinsel Konomi, die von einer Gruppe Fischmenschen, der Arlong-Bande, tyrannisiert wird. Weil Nami seit Jahren gezwungen wird, für Arlong, den Mörder ihrer Adoptivmutter Bellemere, zu arbeiten, zerstört die Bande seine Basis Arlong-Park und besiegt ihn. Vor dem Aufbruch zur Grandline macht die Strohhutbande noch einmal Halt in Lougetown, Ort der Geburt und Hinrichtung des Piratenkönigs Gold Roger. Dort gelingt es dem Marinekapitän Smoker, der durch eine Teufelsfrucht in der Lage ist sich in Rauch zu verwandeln, beinahe Ruffy zu besiegen. Dieser wird aber ohne es zu wissen von seinem Vater Monkey D. Dragon gerettet, dem Anführer der Revolutionsarmee und meistgesuchten Mann der Welt.

Auf der Grandline angekommen, retten die Strohhüte den Riesenwal La Boum vor Walfängern von der nahegelegenen Insel Whiskey Peak. Dort eingetroffen erkennt Zorro, dass fast alle Einwohner Kopfgeldjäger der Baroque-Firma sind, die es auf Ruffy abgesehen haben. Nami verspricht der Prinzessin von Alabasta, Nefeltari Vivi, ihr im Kampf gegen die Unterwerfung ihres Landes durch die Baroque-Firma zu helfen. Nachdem die Strohhüte unterwegs mit Tony Chopper einen Schiffsarzt bekommen haben, geraten sie im Wüstenkönigreich Alabasta in einen Rebellenaufstand. Von den Intrigen der Baroque-Firma getäuscht, glauben die Rebellen, der König sei durch den Einsatz verbotener Chemikalien an der seit Jahren herrschenden Dürre Schuld. Der tatsächliche Übeltäter ist jedoch der Anführer der Baroque-Firma Sir Crocodile, einer der Sieben Samurai der Meere, der sich als Held des Volkes feiern lässt. Ruffy kann ihn erst nach einer Verfolgung durchs ganze Land besiegen. Sir Crocodiles Pläne, die mächtige antike Waffe Pluton zu finden und einzusetzen, sind vereitelt, und er wird von der Weltregierung gefangen genommen. Als es in Alabasta wieder zu regnen beginnt, ist die Rebellion beendet.

Nach der Abreise aus Alabasta stellt die Strohhutbande fest, dass sich Sir Crocodiles ehemalige rechte Hand, Nico Robin, an Bord geschlichen hat und mitgenommen werden möchte. Dem stimmt Ruffy gegen den Willen der übrigen Crew zu. Als der Strohhutbande kurz darauf fast eine riesige Galeone auf den Kopf fällt, wird sie auf die Existenz einer Himmelsinsel aufmerksam. Auf dem Weg dorthin werden sie beinahe vom Piraten Blackbeard, einem ehemaligen Untergebenen von Ruffys Bruder Puma D. Ace, abgefangen. Im Wolkenmeer angekommen, stellt sich die Himmelsinsel Skypia als wenig paradiesisch heraus, denn sie wird seit Jahren vom mächtigen Enel kontrolliert, der sich selbst als Gott sieht. Dazu kommen Terroranschläge des vor Jahrhunderten von Skypia vertriebenen Stammes der Shandia, der seine Heimat zurückfordert. Ruffy kann jedoch verhindern, dass Enel die Insel zerstört, und besiegt ihn. Als die Strohhüte Skypia den Rücken kehren, haben die vormals von Enel unterdrückten Himmelsbewohner und die Shandia Frieden geschlossen.

Da ihr Schiff, die Flying Lamb, mittlerweile stark beschädigt ist, machen sich Ruffy und seine Bande nach ihrer Rückkehr zur Grandline auf den Weg zu einer Schiffswerft auf der Insel Water Seven. Dort erfahren sie, dass das Schiff aufgrund eines gebrochenen Kiels nicht mehr zu retten ist. Darüber geraten Ruffy und Lysop in Streit, und Lysop verlässt die Mannschaft. Auch Nico Robin stiehlt sich davon und unternimmt einen Attentatsversuch auf Eisberg, den beliebten Bürgermeister und Werftinhaber. Als die Strohhutbande Nico Robin wiederfindet, stellt sich heraus, dass diese nicht freiwillig gehandelt hat: Dahinter steckt ein Komplott der Weltregierung, die ebenfalls hinter den Plänen der mächtigen antiken Waffe Pluton her ist, die von Eisberg und dem Abwracker Franky versteckt wird. Mit einem auf dem Wasser fahrenden Zug verfolgen die Strohhüte die Weltregierungsagenten der CP9, die Nico Robin und Franky entführt haben, nach Enies Lobby, der Justizinsel der Weltregierung. Zusammen mit verbündeten Abwrackern und Dockarbeitern erstürmen sie die Insel und befreien die Gefangenen. Zurück in Water Seven baut ihnen Franky ihr neues Schiff Thousand Sunny und schließt sich der Bande als Schiffszimmerer an. In der Zwischenzeit hat Blackbeard statt Ruffy dessen Bruder Ace gefangen genommen und an die Weltregierung ausgeliefert, um Sir Crocodiles frühere Position zu erhalten und einen großen Krieg auszulösen.

Auf dem Weg durch das Mysteriöse Dreieck, eine Art Bermudadreieck, treffen die Strohhüte auf das wandelnde Skelett Brook, das auf der Suche nach seinem Schatten ist. Als das riesige Schiff Thriller Bark auftaucht, stiehlt dessen Besitzer Gecko Moria, ein weiterer der Sieben Samurai, auch die Schatten der Strohhutpiraten, die daraufhin im Licht der Sonne nicht mehr existieren könnten. Es gelingt ihnen jedoch, Moria und seine Schattenzombie-Armee vor Sonnenaufgang zu besiegen. Daraufhin erscheint Bartholomäus Bär, ebenfalls einer der Sieben Samurai, der von der Weltregierung geschickt wurde, um alle Augenzeugen von Morias Niederlage zu töten. Er hat jedoch eigene Motive und lässt die Strohhutbande ziehen. Das Skelett Brook schließt sich der Bande ebenfalls an.

Die erste Hälfte der Strecke auf der Grandline ist zurückgelegt. Um die Redline zu passieren, müssen sie aber zur Fischmenscheninsel, die tief unten am Kontinentalsockel der Redline liegt, hinunter tauchen, denn dort gibt es den Durchgang durch das Redline-Massiv. Die Strohhüte lernen nun die Meerjungfrau Kamy kennen und sehen auch Okta wieder, ein ehemaliges Mitglied der Arlong-Bande, nunmehr aber ein Freund von Kamy. Okta gerät in die Fänge von Menschenhändlern, den Tobiuo Riders. Im Kampf gegen diese, zeigt sich bei Ruffy erstmals die Fähigkeit Haki, allerdings unbewusst. Nachdem sie Okta gerettet haben, erfahren sie, dass sie ihr Schiff auf dem Sabaody-Archipel tauchfähig machen können. Das Schiff muss dazu mit einer luftdichten Membran beschichtet werden und sie nehmen Kontakt mit dem Schiffsbeschichter Silvers Rayleigh auf. Es stellt sich heraus, dass Rayleigh der ehemalige Vizekapitän von Gol D. Roger ist. Kamy wird jedoch zwischenzeitlich entführt und auf der Human Auction von einem Weltaristokraten ersteigert, der von Ruffy angegriffen wird, nachdem er den Fischmenschen Okta angeschossen hat. Im darauf folgenden Kampf gegen die Truppen der Marine, schließen sich den Strohhüten die Piraten-Mannschaften von den Rookies Trafalgar Law und Captain Kid kurzfristig an. Aber gegen den Marineadmiral Borsalino unterliegen die Strohhüte schließlich. Sie werden zwar durch das Eingreifen von Bartholomäus Bär gerettet, aber auf der ganzen Welt verstreut.

Ruffy gelangt auf Amazon Lily, eine Insel des Amazonenvolks der Kuja, deren Anführerin Boa Hancock, Mitglied der Sieben Samurai, sich bald in ihn verliebt. Er erfährt, dass die Weltregierung Ace bald exekutieren will, und beschließt, mit Hilfe von Hancocks Einfluss ins Unterseegefängnis Impel Down einzubrechen, in dem sein Bruder gefangen gehalten wird. Auf dem Weg in die Tiefe kann er alte Freunde und Feinde wie Buggy und Sir Crocodile befreien, für die Befreiung von Ace kommt er aber zu spät. Er befreit allerdings noch Jimbei, einen Fischmenschen und Freund von Ace, und mit ihm und den anderen eilt Ruffy nun zum Ort der Hinrichtung von Ace, dem Marinehauptquartier. In Impel Down dringt aber auch noch Blackbeard ein, um seine Mannschaft um einige berüchtigte und möglichst skrupellose Insassen des Unterseegefängnisses zu verstärken.

Mit Hilfe der Whitebeard-Piratenbande, deren 2. Divisionskommandant Ace war, gelingt es Ruffy, in der großen Schlacht um das Marinehauptquartier zwischenzeitlich Ace zu befreien. Auf der Flucht wird dieser aber vor Ruffys Augen vom Marineadmiral Sakazuki getötet. Kurz darauf erscheint die Blackbeard-Piratenbande und tötet den bereits schwer verwundeten Piratenkaiser Whitebeard. Der Rote Shanks, einer der Vier Kaiser, erzwingt schließlich mit seiner Drohung, in die Auseinandersetzung einzugreifen, das Ende der Kämpfe.

Der bewusstlose Ruffy wird von seinem Rivalen Trafalgar Law in dessen U-Boot mitgenommen und dabei von Jimbei begleitet. Hancock stößt hinzu und bietet ihre Insel Amazon Liliy als Fluchtort an. Dort erwacht Ruffy schließlich und erinnert sich unter Tränen an den Teil seiner Kindheit, wo er und Ace (und Sabo) miteinander ewige Bruderschaft vereinbarten. Ruffy beginnt wegen des Todes von Ace zu verzweifeln. Mit Hilfe von Jimbei erinnert sich Ruffy aber an seine Bande mit seinen Mitstreitern und fasst wieder Mut. Von Rayleigh, der das Versteck von Ruffy fand, bekommt er allerdings den Rat, nicht sofort wieder zu seinen Freunden zurück zu kehren: sie sollen erst getrennt voneinander und damit unbeobachtet von der Marine, ihre Fähigkeiten weiter steigern.

Zwei Jahre später kommen alle Strohhutpiraten wieder auf dem Sabaody-Archipel zusammen, um den lange geplanten Tauchgang zur Fischmenscheninsel zu unternehmen.

Gleich bei Ankunft auf der am Grund des Meeres liegenden Fischmenscheninsel platzen die Strohhüte mitten in einen gewalttätigen Umsturzversuch von Hody Jones, dem Kapitän der Neuen Fischmenschen-Piratenbande. Die ursprüngliche Fischmenschen-Piratenbande entstand nach dem Tod von Fisher Tiger aus der Sonnen-Piratenbande, in der Jimbei zum Kapitän ernannt wurde. Weitere Gruppierungen wie die Arlong-Bande, die von der Strohhutbande im Eastblue besiegt worden ist und die Makro-Bande entstanden ebenfalls aus der Sonnen-Piratenbande. Hody Jones will die auf Frieden mit den Menschen sinnende Regierung von König Neptun stürzen. Sein Hass richtet sich nicht nur gegen die Menschen von der Oberfläche, sondern auch gegen die Fischmenschen und Meermenschen, die mit ihnen in Frieden leben wollen. Um im Kampf um die Fischmenscheninsel doch noch zu obsiegen, kennt Hody schließlich keinerlei Grenzen mehr, er strebt sogar die Zerstörung der Insel an: Die riesige Arche Noah droht dabei auf die Fischmenscheninsel zu fallen und diese zu zerschmettern. Um den Fall zu stoppen, muss Ruffy mit ungeheurer Wucht pausenlos auf die Noah einschlagen. Kurz bevor Ruffy am Ende seiner Kräfte ist, erscheinen nun riesige Seekönige und nehmen sie in Schlepptau. Es stellt sich heraus, dass Ruffy ebenso wie Gold Roger die Stimme von allen Dingen, in diesem Fall die der Seekönige, hören kann. Herbeigerufen wurden die Seekönige unbewusst von Prinzessin Shirahoshi, der Tochter von König Neptun. Wie sich herausstellt, ist Shirahoshi durch diese Fähigkeit eine der drei Antiken Waffen: Poseidon.

Die Strohhutbande wird später von Jimbei über die zwei großen Veränderungen informiert, die sich während der letzten zwei Jahre in der Welt ereigneten. Zum einen kam es zu einem schweren Kampf zwischen den beiden Marineadmirälen Kuzan und Sakazuki um den Posten des Großadmirals, bei dem letzterer gewann. Zum anderen ist es Blackbeard gelungen, Whitebeards ehemalige Territorien zu übernehmen und er wird inoffiziell bereits zu den Vier Kaisern gezählt.